1998年參與林熙越、陸劍民、劉紅雨主演的電視劇《風雲密支那》飾演魏滇溪。
2000年在申軍誼、李雪健主演的電影《劍客春秋》中飾演栗子。
2001年與黃海冰、王豔、朱宏嘉主演古裝武俠劇《武林外史》飾演快活王的女兒朱七七，爲觀衆所熟知和喜愛。
2002年與黃壘鑫主演第一部反映氣象人工作和生活的中篇電視劇《北極光》飾演趙雁兒。隨後在劉欣主演的《金鎖記》中飾演劉曉玉。在徐峥、陳好主演的古裝喜劇《李衛當官》中飾演公春玉。在尹力執導，方青卓、郭凱敏主演的家庭倫理《葛定國同志的夕陽紅》中飾演李钰。同年在朱小東、賈宏偉主演的電影《退役射手》中飾演鄭婷子。
2003年與趙福余、蘭岚主演戰爭電影《許世友出拳》飾演臘梅。同年憑借電影《絕命時刻》獲得第9屆中國電影表演藝術學會金鳳凰獎，隨後淡出演藝圈。
2007年出演呂曉禾、方舒主演的傳記類電影《時傳祥》飾玲玲。
2008年在劉佳、王策、墨陽主演的諜戰劇《密戰》中飾演石竹。出演獻禮改革開放三十周年的電視劇《深圳灣》。
2009年與張秋歌、車永莉主演改革創業劇《龍頭嶺》飾演華曉香。與王志飛主演獻禮人民政協成立60周年的電視劇《政協主席》飾演蔡可心。
2010年在賈一平、胡可主演的年代劇《忏悔》中飾演張亞蘭。在谷智鑫、李沁主演的紅色曆史劇《中國1921》中飾演蔡暢。
2011年參與拍攝了唐國強、牛莉主演的中國重返聯合國40周年的獻禮影片《大格局》飾演唐聞生。
2012年在劉進執導，海清、張譯主演的都市生活輕喜劇《抹布女也有春天》中飾演女主角羅小蔥的同學江黛。主演刑偵劇《真凶難逃》飾刑警隊新任女隊長程華。
2013年在李晨、靳東主演的當代都市醫療劇《到愛的距離》中飾演婦産科副主任秦少白。在黃磊、陳數主演的都市情感劇《我愛男閨蜜》中飾演尹麗麗。
2014年在胡歌、陳龍主演的古裝傳奇劇《琅琊榜》中飾演莅陽長公主。
2015年，由李雪執導，胡歌、靳東、張棪琰等聯袂主演的諜戰懸疑大戲《僞裝者》將于8月31日起登陸湖南衛視金鷹劇場獨播，張琰琰在劇中飾演了一個用醫生身份做掩飾的共産黨。
